Почему один и тот же препарат при одной и той же патологии для кого-то полезен, а для кого-то не очень? Когда, как и почему доказательная медицина уступит место персонализированной? В рамках Фармацевтической недели образовательного центра «Провизор‑24»былазатронутаредкаятемагенетическихособенностей воздействия лекарственных средств.
Наш эксперт — младший научный сотрудник ФИЦ биомедицинских и фармацевтических технологий, администратор телеграмканала «Советский Цитрамон» Рустам Курбанов
Где «собака порылась»
Для начала признаюсь: я не только в НИИ трудился, но и 8 лет совмещал эту деятельность с подработкой в аптеке. Поэтому не понаслышке знаю о запросах посетителей. Зачастую приходят люди, почерпнувшие информацию из Интернета или даже на лавочке у подъезда. Баба Маня всем рассказывает, какой хороший принимает препарат. У бабы Кати такой же диагноз, значит, бабе Кате нужен такой же и в той же дозировке. Приходит баба Катя в аптеку, и тут фармацевту важно включить стоп-сигнал! Ладно, если БАД попросила. А если что-то посерьезнее? От сотрудника первого стола требуется то же, что и от врача: не навредить. Важно понимать, что баба Маня и баба Катя могут очень сильно отличаться по фармакогенетическим параметрам.
Фармакогенетика — раздел медицинской генетики, изучающий роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства. Термин «фармакогенетика» впервые был предложен немецким ученым Ф. Фогелем в 1959 г., а в последующем получил развитие в работе В. Калоу (1962).
Есть еще термин «фармакогеномика», означающий практически то же самое.
Как самостоятельная наука она возникла на стыке экологической медицинской генетики и клинической фармакологии. В 1948 г. в Берлине было зарегистрировано несколько пациентов с отравлениями в результате применения местного анестетика прокаина. Калоу стал изучать фермент, который гидролизует прокаин — псевдохолинэстеразу. Ученый выявил пациентов с высокой и низкой активностью данного фермента. Затем Калоу впервые установил связь между побочным действием препарата сукцинилхолина (известный миорелаксант) и генетическим дефектом псевдохолинэстеразы. Дальнейшие исследования активности этого фермента показали, что она неодинакова у представителей разных народов. Больше всего вероятность генетического дефекта у чехов, словаков, евреев Ирана и Ирака и жителей Южной Индии.
Впрочем, разность воздействия одного препарата на разных людей была описана еще Пифагором (да, он не только математик) в 510 году до н. э. Он заметил, что конские бобы вызывают болезнь, но далеко не у всех. Впоследствии выяснилось, что болезнь, названная фавизмом, возникает только при генетически обусловленном дефиците фермента глюкозо‑6‑фосфатдегидрогеназы. Кстати, симптомы той же болезни появлялись у солдат во время Второй мировой войны при приеме антималярийного препарата примахина. Но только у лиц негроидной расы. Что тоже указывало на генетические факторы.
Разносторонние эффекты
Взаимодействие лекарств с организмом основано на сочетании фармакодинамических и фармакокинетических процессов, и все они происходят при активном участии белковых образований. А белки, как мы знаем, кодируются в ДНК. Особое значение имеют вариации генов, кодирующих ферменты первой и второй фазы метаболизма препаратов, белкипереносчики, а также белкимишени, на которые действуют препараты. Поэтому один и тот же препарат в одной и той же дозировке может давать схожие фармакологические эффекты только у однояйцевых близнецов.
Известно, что система ферментов «Цитохром P450 (CYP)» действует в печени и отвечает за первую фазу метаболизма половины известных лекарственных средств. При мутациях в гене, кодирующем P450, изменяется действие лекарственных средств. Например, снижается скорость выведения варфарина из организма, что приводит к обширным кровотечениям при приеме данного препарата. Кроме того, увеличивается риск желудочнокишечных кровотечений при приеме многих НПВП.
Еще один пример: антиагрегант клопидогрел. При наличии мутации, «замедляющей» Р450, препарат не становится активным и не обеспечивает антитромбоцитарный эффект. В случае же «ультрабыстрой» мутации вместо ожидаемого эффекта повышенный (на 26%!) риск развития кровотечения.
Разность воздействия одного препарата на разных людей была описана еще Пифагором (да, он не только математик) в 510 году до н. э. Он заметил, что конские бобы вызывают болезнь, но далеко не у всех
Кто пьет и не пьянеет
Пожалуй, лучше всего можно продемонстрировать фармакогенетические особенности на примере употребления этанола. С этим веществом человечество имеет дело не одну тысячу лет. За скорость метаболизма алкоголя ответственны мутации двух основных ферментов: цитозольной алкогольдегидрогеназы и митохондриальной альдегиддегидрогеназы.
Алкогольдегидрогеназа трансформирует спирт в ацетальдегид, альдегиддегидрогеназа превращает ацетальдегид в ацетат, который затем разлагается на воду и углекислый газ. Работа этих ферментов обусловлена генетически.
Пока не успеет отработать алкогольдегидрогеназа, человек чувствует опьянение. А когда спирт трансформировался в ацетальдегид, который намного токсичнее, чем сам этанол, наступают симптомы похмелья. Если этанол достаточно быстро превращается в ацетальдегид, происходит быстрое удаление спирта из крови. То самое состояние, про которое герой известного фильма говорил: «Я никогда не пьянею». Но ацетальдегид при этом может медленно расщепляться и вызывать крайне неприятные симптомы. Данный вариант метаболизма считается в какой-то мере защитой от алкоголизма: эйфории нет, а головная боль и прочий негатив есть. Такой тип обмена встречается преимущественно в азиатской популяции.
У большинства европейцев все происходит наоборот: этанол длительно не выводится из организма, а второй этап (превращение в ацетат) происходит быстро. При таком варианте работы ферментов ниже риск тяжелого похмелья, зато выше риск развития алкогольной зависимости.
На пути к персонифицированной медицине
Согласитесь, что знание генетических особенностей, определяющих взаимодействие белков с ЛС, стало бы хорошим инструментом для подбора наиболее эффективного и безопасного лечения для каждого пациента. Фармакогенетическое тестирование позволило бы найти самый оптимальный препарат в лучшей дозировке. Кроме того, оно бы свело к минимуму вероятность побочных эффектов.
Идеальным способом можно назвать создание фармакогенетических паспортов, чтобы клинические фармакологи и врачи других специальностей располагали максимумом информации. Полагаю, что лет через двадцать так оно и будет.
На данный момент геном человека секвенирован, мы понимаем, какие участки ДНК кодируют значимые белки. Это огромные массивы данных, работа с которыми трудоемка. Тем не менее уже сейчас можно исследовать отдельные маркеры генетических дефектов. В США, например, проводят фармакогенетическое тестирование при назначении трастузумаба и некоторых других моноклональных антител.
В 2024 г. Президент В. В. Путин заявил о необходимости развития персонифицированной медицины. И шаги на этом пути уже делаются. Все доступнее становится ПЦР-тестирование. Практика показывает, что любые технологии становятся на порядки дешевле с течением времени и увеличением распространенности. Уверен, что поколение наших внуков будет воспринимать генетический паспорт как гражданский и пользоваться его широкими возможностями.
Младший научный сотрудник ФИЦ биомедицинских и фармацевтических технологий, администратор телеграмканала «Советский Цитрамон» 
Рустам Курбанов