Пятница, сентября 24, 2021
Поиск

Новое – еще не забытое старое

Legion-Media
Фото: Legion-Media

Сегодня нет задачи важнее, чем разработать лекарственные препараты, которые помогли бы эффективно на любом этапе не только лечить, но и предотвращать развитие тяжелых осложнений COVID-19.

 

О коронавирусе известно уже многое. Например, мы знаем, что его геном похож на геном родственных ему вирусов SARS и MERS. Известны также основные белки, которые нужны SARS-CoV-2 для выживания, изучен его жизненный цикл. Все это позволило определить мишени для воздействия лекарственных средств. О том, как появляются препараты для борьбы с новой коронавирусной инфекцией и как перепрофилируются уже известные средства, шла речь на XV Национальном конгрессе терапевтов.

 

Жизненный цикл

Чтобы попасть в клетку, SARS-CoV-2, как и другие коронавирусы, использует белок-«шип» - S-белок. Им он прикрепляется к мишени на поверхности клетки-хозяина. Секвенирование генома показало, что в данном случае мишенью становится ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ2). Он отщепляет одну аминокислоту от ангиотензина II, что меняет его свойства. Получившаяся молекула оказывает сосудосуживающий эффект и может играть определенную роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома. Еще одна задача АПФ2 – модулировать процесс переноса аминокислот через мембрану клетки.

Потому первый вопрос, на который сейчас ищут ответ ученые, звучит так: «Какие аминокислоты нужно заменить во фрагменте АПФ2, который уже начал взаимодействовать с вирусом, чтобы снизить вероятность объединения вируса и фермента, а значит, уменьшить риск заражения клетки?»

После того, как вирус с помощью АПФ2 проникает в клетку, он начинает копировать свой геном – молекулу РНК и синтезировать нужные для репликации и формирования вирусных частиц белки. Чтобы справиться с такой задачей, вирус, вторгаясь внутрь клетки, фрагментирует ее мембрану и создает пузырьки-везикулы. К ним причаливают вирусные РНК, после чего их обволакивает мембрана и начинается путешествие вирусной частицы к краю клетки и наружу. Выйдя из одной клетки, она «причаливает» к другой, и все повторяется с самого начала. Так живет и копирует сам себя вирус.

Возникает второй вопрос: «Как предотвратить репликацию вируса на каждом из этапов?» И ответ на него нашелся.

 

Медицина и искусственный интеллект

Препаратов, специально предназначенных для лечения новой коронавирусной инфекции, пока нет. Но часто новым оказывается хорошо забытое старое. Потому все открытия начинаются с повторения пройденного и открытия у уже известных лекарств новых свойств. Так быстрее и дешевле, ведь их безопасность уже изучена и доказана.

Если в 2003 году на разработку и внедрение нового лекарственного препарата в клиническую практику фармкомпании тратили около 800 млн долларов, то в 2015 году – более 2,5 млрд долларов. Причем создание нового препарата порой занимает даже не годы – десятилетия. Из-за этого в последнее время стало применяться перепрофилирование, или переадресация лекарств.

«Раньше перепрофилирование считалось большой удачей, новые свойства лекарства обнаруживались случайно, - говорит доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ имени А.И. Евдокимова Елена Климова. – Но сегодня благодаря бурному развитию компьютерных технологий адаптация медикаментов под новые цели и задачи поставлена на поток».

Для этого используют искусственный интеллект. Классический способ перепрофилирования лекарств – сетевая медицина, которая подразумевает построение графов медицинских знаний. Граф – геометрическая фигура, состоящая из точек и проведенных между ними линий. Линии – это области знаний, например, медицинских. Точки – место, где они пересекаются. Так становятся видны взаимосвязи между различными разделами знаний, например, о геноме человека и взаимодействиях между молекулами клетки и различных органов. Искусственный интеллект по заданному алгоритму анализирует полученные данные и строит специальные искусственные нейросети. В результате появляется возможность предположить новые связи между существующими зарегистрированными лекарствами и новыми заболеваниями.

 

Новый старый препарат

Таким образом обнаружилось, что помешать репликации нового коронавируса могут препараты против ВИЧ. Скажем, лопинавир нейтрализует фермент-протеазу вируса и расщепляет белковые комплексы на отдельные белки. В итоге вирусные частицы теряют способность заражать новые клетки. Другие препараты от ВИЧ-инфекции подавляют уже РНК-зависимую полимеразу. Эффект такой же: вирус теряет способность к репликации. В результате победила комбинация лопинавира с ритонавиром. Продержалась она недолго и в последних рекомендациях Минздрава уже не упоминается.

Фавипиравир, найденный и перепрофилированный таким же способом, опять-таки далек от идеала, впрочем, как и широко разрекламированный президентом США Дональдом Трампом гидроксихлорохин. Споры вызывает и ремдесивир, который разрешен к использованию только в стационарных условиях при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции.

Так что поиски ученых продолжаются. Например, для реабилитации пациентов после перенесенной тяжелой инфекции, возможно, будет рекомендован полипептидный препарат лаеннек. Сейчас он используется как противогерпетическое средство и гепатопротектор. Ученые обратили внимание на его способность нормализовать ферритин – маркер острой фазы воспаления и гиперкоагуляции.

Кроме того, с помощью искусственного интеллекта ученые Сколкова проанализировали более 1,5 миллионов профилей более пяти тысяч молекул, которые могут подавлять процесс передачи наследственной информации от гена и преобразования ее в РНК или белок. Подобные молекулы обнаружились в восьми препаратах разных групп – противогельминтных, антимикробных, противовирусных и противоопухолевых. Работа с ними уже ведется.

Искусственный интеллект ускоряет исследование, повышает его точность, изучает геномные, протеомные и фенотипические профили как людей, так и вирусов, и отдельных молекул.

Log in or Sign up